在《神奇动物在那里》第一部的结尾，纽特·斯卡曼德（埃迪·雷德梅恩 Eddie Redmayne 饰）协助美国魔法国会，将强大的黑巫师盖勒特·格林德沃（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）抓捕归案。但格林德沃不久便兑现狂言成功越狱，并开始纠集信徒，着手实现他们的邪恶目的：让纯血统的巫师成为统治阶层，镇压一切非魔法生物。
为挫败格林德沃的阴谋，阿不思·邓布利多（裘德·洛 Jude Law 饰）向昔日的学生纽特·斯卡曼德寻求帮助。纽特欣然允诺，却没有意识到，他将踏上的会是一段充满艰险的未来征途。此时的魔法世界面临空前的分裂乱局，阶层鸿沟日益加深，爱与忠诚备受考验，至亲好友也可能反目成仇……
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